Una cura per la Sindrome di Down – Di Nadia Clementi

Se ne è parlato al Seminario curato dal Laboratorio di genetica MAGI Euregio Bolzano: «Jérôme Lejeune e la ricerca di una cura per la Sindrome di Down»

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Quando si aspetta un figlio una delle preoccupazioni maggiori riguarda lo stato di salute del piccolo alla nascita. Madri e padri arrivano a vivere con vera angoscia la possibilità che il proprio bambino possa avere qualche malattia, magari genetica, incurabile ed invalidante.
Il pensiero solitamente va alla Sindrome di Down, perché è la più conosciuta ma anche temuta sapendo qual è la difficoltà di crescere e far vivere una vita serena ad una persona affetta da questa malattia, e non di certo per mancanza d’amore ma per le ostilità che possono provenire dalla società, dalla scuola, dal mondo del lavoro e soprattutto dal trovare una risposta alla terribile domanda «come se la caverà dopo di noi?».
 
Da alcuni anni è possibile fare delle analisi che ancora in stadi precoci della gravidanza possono stabilire la presenza o meno della trisomia 21, questo il nome ufficiale della Sindrome, lasciando in questo modo la possibilità ai genitori di decidere se proseguire o meno con la gestazione.
Una scelta dolorosa e personale che va ovviamente rispettata, ma in questo modo ogni anno circa il 75% delle gravidanze con diagnosi positiva vengono interrotte.
 
Ma che cos’è la sindrome di Down?
Questa malattia è stata diagnosticata e osservata per la prima volta nel 1862 dal medico inglese John Langdon Down, da cui ha preso il nome la sindrome, ma fu l’apporto nel 1958 di Jérôme Lejeune il quale scoprì che la sindrome di Down era il risultato della presenza di un cromosoma soprannumerario e per questo venne definita trisomia 21.
La sindrome di Down è ben riconoscibile sul volto delle persone che ne sono affette: occhi a mandorla, bassa statura e tendenza all’obesità, spesso presenza di strabismo o di problemi uditivi; ma la maggior parte dei problemi collegati a questa sindrome sono invisibili e riguardano il ritardo mentale, più o meno grave, che affligge il 99% delle persone Down, ma anche malattie cardiache congenite, problemi alla tiroide e bassa aspettativa di vita. 
 


Tutti presupposti che spaventerebbero chiunque eppure tante associazioni, famiglie e medici assicurano che le persone con sindrome di Down abbiano alte possibilità di vivere una vita piena e soddisfacente a patto di essere supportati dal proprio ambiente e di ricevere tutte le attenzioni mediche del caso.
Non sono rare le persone Down che hanno ottenuto ottimi traguardi nella vita: in molti concludono gli studi e alcuni si laureano, hanno una vita autonoma e trovano l’anima gemella, e alcuni arrivano anche alla ribalta della vita pubblica percorrendo la carriera di attori o modelli.
 
Per conoscere meglio lo stato dell’arte sulla ricerca di una cura per la sindrome di Down siamo andati al seminario organizzato da MAGI Euregio lo scorso giovedì 13 aprile a Trento; qui è intervenuto Pierluigi Strippoli, medico e professore presso il dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale all’Università di Bologna.
Il suo intervento si è concentrato sul lavoro degli ultimi anni effettuato dal suo gruppo di ricerca; un lavoro ispirato proprio al pensiero scientifico del Professor Jérôme Lejeune per studiare sistematicamente i meccanismi genetici alla base della sindrome di Down e quindi individuare possibili nuovi approcci terapeutici per la disabilità intellettiva associata alla sindrome.
 
Nel Giugno 2016 è stato pubblicato sulla rivista Human Molecular Genetics un articolo firmato dal professor Strippoli e la sua equipe a proposito di una loro recente scoperta: si tratta della cosiddetta regione critica. Nello studio i medici propongono per la prima volta l’idea che la parte del cromosoma effettivamente responsabile dei sintomi principali della sindrome di Down sia estesa per meno di un millesimo del cromosoma 21 stesso, e ne identifica i limiti esatti.
Questo risultato apre la strada alla ricerca in tale regione di geni associati alla sindrome di Down, la cui funzione potrebbe diventare il bersaglio di una terapia mirata. Gli esperimenti al riguardo sono già iniziati e la ricerca è finanziata quasi esclusivamente da donazioni; fondamentale quindi l’apporto di MAGI Euregio che può fornire materiale e studi su nuovi casi di trisomia parziale del cromosoma 21 umano, per delimitare ancora meglio questa regione critica per la sindrome di Down sulla cui analisi si stanno concentrando gli sforzi dei medici.

Chi è il prof. Pierluigi Strippoli  Pierluigi Strippoli è nato ad Ascoli Piceno il 27 Gennaio 1964. Ha conseguito il Diploma di maturità classica nel Luglio 1982 presso il Liceo Classico “Annibal Caro” di Fermo (AP) con voti 60/60. Ha conseguito la Laurea in Medicina e Chirurgia presso l'Università degli studi di Bologna il 6 Dicembre 1990 con punti 110/110 e lode. Nel 1991 ha frequentato per un semestre il Laboratorio di Citogenetica del Dipartimento di Scienze Biomediche ed Oncologia Umana dell'Università di Torino (Prof. Luigi Pegoraro e Dott. Gian Carlo Avanzi). Pierluigi Strippoli è professore associato di Biologia Applicata e Responsabile del Laboratorio di Genomica del Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale dell’Università di Bologna. E’ un ricercatore che si ispira all’opera scientifica di Jérôme Lejeune, il genetista scopritore della Sindrome di Down, per tentare di svilupparne le intuizioni con i moderni strumenti della genomica. Egli ha iniziato a fare ricerca sul cromosoma 21 umano nel 1998, poco dopo il suo ingresso in Università nel ruolo di Ricercatore. Inizia allora la sua collaborazione con la Professoressa Maria Zannotti, che era stata allieva del Prof. Jérôme Lejeune a Parigi nel 1967 e nel 1969, e aveva portato a Bologna questo tema di ricerca. Seppur con risorse molto ridotte, fu nel loro Laboratorio dell’allora Dipartimento di Istologia, Embriologia e Biologia Applicata che una collega del suo gruppo, Lorenza Vitale, poté identificare uno dei geni del cromosoma 21 umano passato inosservato nella mappa “completa” già pubblicata nel contesto del “Progetto Genoma“, un risultato seguito dalla pubblicazione di altri studi di genetica molecolare relativi allo stesso cromosoma. In seguito al suggerimento fortuito di intervenire al congresso denominato “Lejeune Conference“, promosso a Parigi nel marzo 2011 dalla Fondazione Lejeune per incentivare la ricerca di una terapia della trisomia 21, potè incontrare Ombretta Salvucci, ricercatrice a Washington e, attraverso di lei, la famiglia del Prof. Lejeune, venendo in contatto diretto con la storia di questo medico e genetista. Ai suoi occhi un uomo di intelligenza ed umanità straordinarie, unito nel suo essere medico, pediatra, genetista, scienziato, marito, padre e uomo di fede.  Le conseguenze di questo incontro sono state molteplici, ad esempio: ha ripreso un atteggiamento di forte ipotesi positiva che le competenze in Medicina, Genetica e Genomica, e Bioinformatica fossero proprio quelle necessarie a tentare di proseguire il lavoro di Lejeune, che fino all’ultimo lavorò per cercare di comprendere i meccanismi con cui il cromosoma 21 causa i sintomi, in vista di una cura.   Dopo molti anni passati in Laboratorio è tornato in Clinica, su suggerimento diretto della Signora Birthe, moglie del Prof. Lejeune, dove, seguendo il pediatra Prof. Guido Cocchi all’Ospedale Sant’Orsola di Bologna, ha avuto molte nuove idee su come indirizzare le ricerche del Laboratorio in modo più mirato, e allo stesso tempo ha constatato la commovente ricchezza umana e affettiva di questi bambini e dei loro genitori; osservando come il disturbo cognitivo sia meno grave di quello che si ritiene comunemente, il problema prevalente è quello di espressione verbale, che Lejeune attribuiva ad una “intossicazione cronica” delle sinapsi cerebrali causata da qualche prodotto del cromosoma in eccesso. Ha infine lanciato con convinzione, iniziative di raccolta di fondi per le nostre ricerche, riscontrando l’interesse inatteso di persone ed enti privati (per informazioni vedere link alla fine di pagina: http://apollo11.isto.unibo.it/ (http://apollo11.isto.unibo.it/)).   (Estratto intervista di A. Fusina: http:vitanascente.blogspot.it/2013/04/sindrome-di-down-ricercare-per curare.html)

Professor Pierluigi Strippoli innanzitutto ci spiega qual è lo stato della ricerca sulla Sindrome di Down in Italia oggi?
«Negli ultimi anni il nostro gruppo di ricerca, in collaborazione con il gruppo del pediatra Prof. Guido Cocchi, si è ispirato al pensiero scientifico del Prof. Jérôme Lejeune (1926-1994), scopritore della trisomia 21, per studiare sistematicamente i meccanismi genetici alla base della sindrome di Down e quindi individuare possibili nuovi approcci terapeutici per la disabilità intellettiva associata alla sindrome.
«Nel Giugno 2016 è stato pubblicato sulla rivista Human Molecular Genetics il nostro articolo sulla regione critica per la sindrome di Down, in collaborazione anche con il Prof. Marco Seri. Nello studio proponiamo per la prima volta che la parte del cromosoma effettivamente responsabile dei sintomi principali della sindrome di Down sia estesa per meno di un millesimo del cromosoma 21 stesso, e ne vengono identificati i limiti esatti.
«Questa regione non contiene geni attivi conosciuti, e si trova solo nell'uomo e nello scimpanzé.
Il risultato è in linea con quanto sempre sostenuto dal Prof. Lejeune, cioè che nella trisomia 21 ci sia una alterazione del metabolismo, e che siano poche le reazioni accelerate.
«Scriveva: "Ma come faremo a scoprire i colpevoli tra così tanti innocenti!"
«Quindi ora possiamo concentrarci sulla piccola regione identificata per individuare quali geni umani ad oggi sconosciuti siano responsabili dei sintomi.
«Gli esperimenti al riguardo sono già iniziati e il lavoro prosegue con analisi di genomica computazionale e metabolomica. Il meccanismo alterato, una volta conosciuto, potrebbe in linea di principio essere corretto.»
 
A che punto sono le ricerche sulla diagnosi prenatale della Sindrome di Down?
«Le ricerche sulla diagnosi prenatale hanno sinora avuto come esito concreto solo la possibilità dell’aborto selettivo di feti con sindrome di Down in caso di test positivo.
«L’uso di metodi invasivi, come la villocentesi e l’amniocentesi, porta ad una conoscenza anticipata della diagnosi che non dà vantaggi ai fini della salute del feto, al contrario è associato allo 0.6-0.7% di rischio aggiuntivo di aborto (conseguente alla manovra): in pratica un caso ogni 150 analisi circa, una possibilità concreta.
«E rimane il rischio, seppure molto basso, di errori diagnostici. Nuovissimi test di imminente diffusione possono invece permettere la diagnosi basandosi su un prelievo di sangue materno, che contiene comunque molecole di DNA fetali, senza i rischi connessi alle manovre invasive.
«Questi metodi aumenteranno probabilmente la richiesta di test diagnostici prenatali, che già oggi esitano in Europa nella scelta dell’aborto in circa il 90% dei casi in cui il test è risultato positivo per la diagnosi di trisomia 21.
«Non si può escludere che se in futuro diventerà possibile somministrare cure intrauterine a vantaggio dei feti con trisomia 21 tali metodi non invasivi potrebbero essere utili per individuare i feti da curare. Attualmente comunque non vi è questa possibilità.»
 

 
Da chi sono finanziate le vostre ricerche?
«La nostra ricerca è finanziata quasi esclusivamente da donazioni e nell'autunno 2012 abbiamo messo in campo tre progetti principali, entusiasti della possibilità di poter almeno tentare di portare un contributo alla prospettiva di un miglioramento concreto della disabilità intellettiva tipica della sindrome di Down.
«Il Progetto Geni 21 è già in corso e si propone di realizzare mappe geniche di espressione orientate alla caratterizzazione dell’attività dei geni del cromosoma 21.
«Inoltre abbiamo ideato, realizzato e pubblicato un software di analisi bioinformatica molto potente, TRAM (Transcriptome Mapper), che abbiamo utilizzato dal 2014 al 2017 per identificare i geni del cromosoma 21 maggiormente attivi nel cervello, nell'ippocampo (una regione cerebrale coinvolta nella sindrome di Down), nel cuore e nella tiroide.»
 
«Abbiamo inoltre avviato un progetto parallelo più grande e di più largo respiro, Progetto Genoma 21, basato sullo studio delle cellule ottenibili con un prelievo di sangue dai bambini trisomici ed eventualmente dai loro genitori, per lo studio sistematico e mai sinora eseguito del trascrittoma e del metaboloma di ogni soggetto, associato alla raccolta sistematica e approfondita di tutti i dati clinici.
«Queste analisi sono molto nuove e costose, ma confidiamo di arrivare, nel tempo, a studiare un numero significativo di soggetti, inclusi quelli di controllo. Infine abbiamo avuto l’idea di iniziare a ristudiare, semplicemente, l’opera scientifica di Lejeune.
«Stiamo rintracciando i suoi articoli scientifici pubblicati a partire dagli anni ’60 fino ai primi anni ’90, incredibilmente attuali se si pensa che in Genetica gli articoli diventano datati nell’arco di pochi anni. Questi lavori sono una fonte straordinaria di intuizioni ed idee spesso rimaste non verificate, e che oggi potrebbero essere sottoposte al vaglio dei moderni mezzi della genomica e della bioinformatica.
«Il miglioramento delle tecniche di indagine ha mostrato che, anche in assenza di sintomi clinici evidenti, tutti gli individui umani portano un carico di mutazioni genetiche più o meno grande.
«Lejeune ha prefigurato questa situazione, chiedendosi come si poteva stabilire una soglia netta che distinguesse normalità e patologia nel mosaicismo, ossia una condizione in cui parte delle cellule hanno un corredo cromosomico normale e parte hanno trisomia.»
 
«Si chiedeva, nel 1969: “Ammettendo che la presenza del 50 per cento di cellule mutate sia patologica, cosa diremo di chi ne ha il 40, il 20 o il 5 per cento?” Sono rimasto veramente colpito quando ho scoperto che solo nel 2005, Rehen e collaboratori hanno effettivamente dimostrato che nei cervelli umani di individui normali il 2% dei neuroni ha trisomia del cromosoma 21, e lo studio era limitato a questo solo cromosoma.
«Questo dato sorprendente, già riconfermato, mostra la difficoltà nell’applicare schemi precostituiti, come il concetto di “perfezione”, alla realtà biologica.
«Siamo tutti imperfetti.»
 
«Vorrei infine ricordare che il Prof. Lejeune chiamava i suoi piccoli pazienti diseredati, unendo genialmente nel termine la loro condizione biologica di portatori di un patrimonio ereditario errato alla condizione sociale di abbandono in cui spesso versano, e sosteneva: “La gente dice: Il prezzo delle malattie genetiche è alto. Se questi individui potessero essere eliminati precocemente, il risparmio sarebbe enorme!".
«Non può essere negato che il prezzo di queste malattie sia alto, in termini di sofferenza per l’individuo e di oneri per la società. Senza menzionare quel che sopportano i genitori! Ma noi possiamo assegnare un valore a quel prezzo: è esattamente quel che una società deve pagare per rimanere pienamente umana.
«Vi è una forte responsabilità della società nel supportare in tutti i modi e nel non lasciare sole le famiglie delle persone con disabilità.»
 

 
Qual è i contributo che può offrire un centro di ricerca genetica come MAGI per la cura della sindrome di Down?
«Quanto al possibile contributo di centri di Genetica Medica, l'utilità principale per noi potrebbe essere nell'acquisire e studiare nuovi casi di trisomia parziale (segmentale) del cromosoma 21 umano, per delimitare ancora meglio la regione critica per la sindrome di Down sulla cui analisi stiamo concentrando i nostri sforzi.»
 
Al dottor Bertelli di Magi Euregio (moderatore del Seminario) abbiamo chiesto come è nata la collaborazione con il professor Pierluigi Strippoli.
«Purtroppo non c’è ancora una collaborazione fra il nostro gruppo MAGI e il laboratorio diretto dal professor Strippoli all’Università di Bologna, l’invito a tenere un seminario al nostro Istituto è nato da una grande ammirazione nei confronti del lavoro presentato dal professor Strippoli nella pubblicazione in Human Molecular Genetics di giugno 2016 sulla regione critica minima nella Sindrome di Down.
«Ritengo che l’approccio della sua ricerca sia molto innovativo e molto promettente e desideravo che fosse proprio Lui a trasferire ai nostri più giovani ricercatori quell’entusiasmo e quella volontà di raggiungere una scoperta che il professore ha raggiunto ed è in grado di trasmettere.
«Sono grato al professor Strippoli, anche a nome dei ricercatori che lavorano alla MAGI per avere accettato il nostro invito!»
 
Nadia Clementi - n.clementi@ladigetto.it
 
Pierluigi Strippoli, M.D., Ph.D. pierluigi.strippoli@unibo.it
Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale (DIMES)
Sede Operativa di Istologia, Embriologia e Biologia Applicata (BO)
Web:http://apollo11.isto.unibo.it/
Sostieni la nostra ricerca di una cura per la disabilità intellettiva nella sindrome di Down:Dona ora! (On line)
 
Informazioni:
dott. Matteo Bertelli, Medico Genetista, Presidente MAGI EUREGIO, BOLZANO
MAGI Euregio S.c.s. - Via Maso della Pieve 60/A - Pfarrhofstraße 60/A - I-39100 Bolzano/Bozen 
Phone: +39.0471.25.14.77 - Email: bertellimatteo@hotmail.com