La ricerca per combattere il linfedema ereditario – Di N. Clementi

MAGI-Euregio di Bolzano presenta i lavori svolti con la Società di Linfologia per combattere il Linfedema Ereditario

Nuovo laboratorio MAGU-Euregio di Bolzano.
 
Lo scorso 24 Novembre a Bolzano si è svolta l’inaugurazione del nuovo laboratorio di diagnosi e ricerca sulle malattie genetiche della Cooperativa sociale ONLUS MAGI-Euregio. Tale realtà affianca il laboratorio della MAGI’S Lab srl di Rovereto (vedi nostro servizio).
Al taglio del nastro hanno preso parte anche il dott. Andrea Grata, presidente della Confcooperative di Bolzano, il dott. Massimo Milza, dirigente presso il dipartimento Rapporti con il Parlamento della Presidenza del Consiglio dei Ministri, il dott. Ulrich Seitz, direttore dell’ufficio ospedali della Provincia Autonoma di Bolzano e il dott. Roberto Bizzo vicepresidente del consiglio della Provincia Autonoma di Bolzano. Per l'occasione è giunto anche il saluto dell'On Sofia Amoddio della commissione giustizia presso la Camera dei deputati (vedi testo a pié di pagina).
  

Il dott. Matteo Bertelli e il prof. Sandro Michelini. 
  
L’evento è stato preceduto dalla tavola rotonda dedicata alla ricerca genetica per combattere il linfedema ereditario.
All’incontro, svoltosi presso il Gardenhotel Premstaller di Bolzano il 23 novembre, hanno partecipato in qualità di relatori, il dott. Matteo Berteli, presidente di MAGI Euregio, il prof. Sandro Michelini, direttore dell'Ospedale San Giovanni Battista di Roma e presidente della Società Europea di Linfologia, la prof.ssa Daniela Tavian del Laboratorio di Biochimica Cellulare e Biologia Molecolare presso l'Università Cattolica del Sacro Cuore di Milano, il dott. Franco Forestiere, presidente dell'associazione SOS Linfedema e la dott.ssa Alice Bruson, ricercatrice di MAGI Euregio.

 La patologia
Il linfedema è una patologia cronica e debilitante che affligge milioni di persone in tutto il mondo.
Una piccola parte dei linfedemi è di origine primaria e trasmessi ai figli, per questo chiamati «linfedemi primari o ereditari».
Il Linfedema Primario è una patologia caratterizzata da un alterato sviluppo morfologico dei vasi linfatici che provoca un accumulo di fluido nello spazio interstiziale.
La principale causa è rappresentata da mutazioni nei geni che sono coinvolti nel processo di linfangiogenesi.
Le due sindromi genetiche che più comunemente comportano la comparsa del Linfedema Primario sono la sindrome Nonne-Milroy-Meige causata da mutazioni del gene FLT4 (fms-related tyrosine kinase 4, conosciuto anche come gene VEGFR3; Ferrell et al., 1998) che codifica un recettore per i fattori di crescita dell’endotelio vascolare C e D (Neufeld G et al., 1999), e la sindrome linfedema-distichiasi causata da mutazioni del gene FOXC2 (forkhead box C2) che codifica un fattore di trascrizione (Bell et al., 2001; Fang et al., 2000).
Le mutazioni del gene FLT4 provocano ipoplasia dei vasi linfatici in quanto il fattore di crescita linfangiogenico VEGFC non è più in grado di attivare il recettore omodimerico FLT4 e di promuovere la cascata tirosin-chinasica che governa la linfangiogenesi. (Szuba et al., 2002); riguardo al modello di patogenicità del gene FOXC2, in alcuni modelli animali ne è stata documentata la sua espressione nelle cellule mesenchimali che determineranno la formazione del tessuto connettivo e dei vasi sanguigni e linfatici.(Miura et al., 1993; Wilm et al., 2004).
 

Linfedema di Milroy e Linfedema di Meige
  
Altre forme ereditarie di linfedema primario, e correlabili alla presenza di un quadro sindromico, sono state associate a mutazioni in diversi altri geni; tra questi, SOX18 è responsabile della sindrome ipotricosi-linfedema-telangiectasia, GATA2 è responsabile della sindrome di Emberger caratterizzata dall’associazione linfedema-leucemia e CCBE1 è responsabile della sindrome di Hennekam caratterizzata dall’associazione linfedema-linfangiectasia; occasionalmente, inoltre, il linfedema primario è stato associato a difetti dei geni HGF, MET, GJC2, FABP4, etc. (Ferrell et al., 2008; Ferrel et al., 2010).
 
La Sindrome di Nonne-Milroy-Meige (MIM#153100) si trasmette con una modalità autosomica dominante caratterizzata da penetranza incompleta, variabile espressività e variabile età d’insorgenza. Sebbene siano stati segnalati casi nei quali la comparsa della malattia avviene in età adolescenziale o adulta, Brice et al., (2005) ha osservato che circa l’85% - 90% dei portatori di mutazioni del gene FLT4 sviluppano un linfedema agli arti entro i 3 anni di vita.
La Sindrome Linfedema-distichiasi (MIM#153400) si trasmette con una modalità autosomica dominante a espressività variabile e presenta un’insorgenza compresa tra la nascita e i 40 anni (Mangion J et al., 1999; Finegold TN et al., 2001; Brice G et al., 2002; Bahuau M et al., 2002); la presenza di dischitiasi (doppia fila di ciglia) si riscontra nel 90-95% degli affetti (Brice G et al., 2002).

Linfedema al braccio destro.

In Italia, a nostra conoscenza, MAGI è l’unico laboratorio ad avere riportato uno studio sul linfedema primario correlato a mutazioni del gene FLT4 ed inoltre abbiamo pubblicato la casistica più numerosa della sindrome Linfedema-distichiasi.
Il linfedema primario è una malattia rara, anche se ad oggi non è ancora inserita nell’elenco delle patologie esenti per il Ministero della Salute italiano, che la classifica come una semplice affezione dermatologica e non già una patologia cronica invalidante e ingravescente così come definita dall'Organizzazione Mondiale della Sanità e dalle Linee Guida internazionali per il linfedema.
 
 
Il dott. Franco Forestiere in centro il prof. Sandro Michelini a destra il dott. Matteo Bertelli. 
 
Il tema del convegno è stato quello di evidenziare i risultati ottenuti dal gruppo di ricerca della MAGI Euregio in merito allo studio funzionale delle mutazioni identificate nel gene FOXC2, responsabile del linfedema ereditario.
Grazie a un particolare investimento nella ricerca si è potuto sviluppare il più amplio studio a livello nazionale (e tra i primi a livello mondiale) di caratterizzazione funzionale della proteina FOXC2 riguardante tale malattia, permettendo di aggiungere nuove informazioni sulla sua manifestazione clinica.
 
Il Professor Sandro Michelini ha ricordato che dal 2011 è in corso una convenzione tra la MAGI e l’Ospedale San Giovanni Battista di Roma dell’Associazione dei Cavalieri Italiani del Sovrano Ordine di Malta (ACISMOM) che riguarda, più in generale, la lotta a malattie quali il linfedema primario, le lipodistrofie, i lipedemi e le malformazioni venose (vedi).
Per dimostrare l’impegno di MAGI su questo tema riportiamo in appendice un elenco di congressi e di pubblicazioni nonché di premi ricevuti da MAGI in questo ambito di ricerca.
Grazie a questo apporto di conoscenza sul linfedema primario, MAGI è stata coinvolta assieme al Prof. Michelini, nella stesura del paragrafo «Modern clinical genetics in Lymphedemas» dell’Enciclopedia Umana HUBI (Encyclopedia of Human Biology - Elsevier) per la descrizione delle attuali conoscenze genetiche sul linfedema e per la descrizione delle linee guida internazionali per la corretta diagnosi di questa malattia. 
 
Laboratorio Magi.
  
MAGI è una realtà di ispirazione cattolica e cerca pertanto di promuovere una ricerca in favore della vita. Con l’evoluzione della scienza medica è oggi possibile individuare eventuali difetti genetici in utero per tutte le malattie di cui sono note le basi molecolari.
Su questo aspetto della diagnosi genetica, MAGI ha concentrato i propri interessi verso lo studio dell’igroma cistico, una dilatazione degli spazi linfatici nel tessuto sottocutaneo del collo con un ristagno della linfa in questo distretto che può raggiungere dimensioni anche due volte la testa fetale.
La prognosi è generalmente infausta: ha infatti un tasso di mortalità superiore al 90%. La malattia può causare aborto spontaneo, ma spesso la convinzione di partorire un nascituro malato, spinge le madri ad una interruzione volontaria della gravidanza.
L’interesse verso questa malattia è nato assieme alla collaborazione di MAGI con il Prof. Giuseppe Noia, Associato di Medicina dell’Età Prenatale presso la facoltà di Medicina e Chirurgia «A. Gemelli» dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, da sempre impegnato a promuovere la dignità del feto e la ricerca scientifica con studi innovativi di terapia fetale.
 
L’impegno da parte della MAGI, sempre in stretta collaborazione con l’Associazione SOS Linfedema del dott. Forestiere e la rete linfologica coordinata dal prof. Michelini, è infine quello di denunciare e risolvere un vero e proprio paradosso del Sistema Sanitario Nazionale: all’estero le cure per i malati italiani di linfedema sono gratuite, mentre in Italia sono a completo carico del paziente (l’assocazioneSOS Linfedema stima da un minimo di 6.500 euro ad un massimo di 14.000 euro all’anno). Una problematica di estrema gravità per la quale l’Associazione SOS Linfedema, punto di riferimento per tutte le persone affette da questa malattia (vedi), ha recentemente attivato una protesta via internet nei confronti delle Istituzioni. 
 
 
Platea di medici, clinici e rappresentanti delle istituzioni durante la conferenza stampa.
  
La speranza per tutti è che il linfedema possa finalmente trovare l’attenzione che merita dalle istituzioni. Un passo avanti è stato fatto a seguito dell’incontro avuto dal presidente dell’Associazione SOS Linfedema Franco Forestiere e del Professor Sandro Michelini presso il Ministero della Salute con i funzionari ed il sottosegretario De Filippo, che ha portato, finalmente, a redigere il documento sulle Linee guida sui Linfedemi e Lipedemi in data 1 Luglio 2014 (lavoro coordinato dal Professor Sandro Michelini). Per ora l'iter burocratico è ancora lento e farraginoso.
Ma la speranza per il futuro sta nell’obiettivo primario di lottare per il riconoscimento del corretto trattamento del linfedema in modo che la patologia venga riconosciuta e curata come merita.

Nadia Clementi - n.clementi@ladigetto.it
 
Magi Euregio – Società Copperativa per la diagnosi, ricerca e cura delle malattie rare – Via Maso della Pieve 60/A – 39100 Bolzano 
Per domande sulle attività di MAGI-Euregio scrivere a bertellimatteo@hotmail.com