Le nuove frontiere del carcinoma gastrico – Di Nadia Clementi

Ne parliamo con il dottor Luigi Maione, dirigente medico alla U.O. Complessa di Chirurgia Generale del PO Uboldo di Cernusco Sul Naviglio, Milano

>
Il carcinoma gastrico è la seconda causa di morte per cancro nel mondo con oltre un milione di nuovi casi diagnosticati ogni anno.
La diagnosi precoce è difficile poiché quasi tutti i pazienti non accusano sintomi durante gli stadi iniziali.
Il 22% dei casi di tumore allo stomaco è di tipo HER2-positivo. Questo dato è identico sia in Europa che in Asia, dove il carcinoma gastrico è particolarmente frequente.
 
Sebbene negli ultimi decenni l'incidenza sia significativamente diminuita, ad oggi le terapie contro il carcinoma gastrico sono ben tollerate.
Se invece, al momento della diagnosi, si trova già in uno stadio più avanzato, spesso è possibile rallentare la progressione della malattia e lenirne i disturbi.
E quando una remissione duratura non è più possibile, vi sono delle misure capaci di mantenere una sufficiente qualità di vita.
 
Per conoscere le nuove terapie per combattere questo brutto male, abbiamo intervistato il dottor Luigi Maione dirigente medico alla U.O. Complessa di Chirurgia Generale del PO Uboldo di Cernusco sul Naviglio, Milano (Direttore: dr Fabio Pietro Paladino).

Chi è il dott. Luigi Maione  Il Dott. Luigi Maione si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 2005 presso la Seconda Università degli Studi di Napoli e ha poi conseguito la Specializzazione in Chirurgia Generale all'Università degli Studi Di Milano nel 2010, entrambe con lode. È stato specializzando, durante la sua formazione chirurgica, in diversi Ospedali tra cui: Ospedale di Circolo di Busto Arsizio, l'azienda ospedaliera G. Salvini di Rho, l'Ospedale di Circolo di Saronno, IEO di Milano nell'equipe del Prof. Veronesi, il Service de Chirurgie Viscerale del CHBT della Guadeloupe (FRANCE) e presso l'Ospedale Civico di Legnano. In missione Umanitaria, inoltre, per 6 mesi, c/o Hopital Saint Jean de Dieu di Tanguietà, Benin, Africa. Dal 2011 al 2013, incarico libero-professionale c/o Istituto clinico Humanitas Mater Domini, di Castellanza (VA), con funzione di chirurgo generale e con particolare interesse per la patologia benigna e maligna della mammella. Da fine 2013 ad oggi è in servizio c/o il Reparto di Chirurgia Generale dell'Ospedale Uboldo di Cernusco sul Naviglio diretto dal Dr Fabio Pietro Paladino, con mansioni di chirurgo generale ed addominale e coloproctologo, nonché di turni di guardia attiva in Pronto Soccorso chirurgico. Negli anni ha inoltre ampliato la sua formazione avvicinandosi al mondo della Medicina e della Gastroenterologia funzionale, e mostrando particolare interesse per la medicina tradizionale cinese, la fitoterapia e l'agopuntura che affianca, quando necessario, alla sua pratica clinica, sempre nell'ottica della non esclusività di una medicina rispetto al'altra, ma convinto della mutua complementarietà.  In possesso di abilitazione alla pratica della Medicina Tradizionale Cinese ed Agopuntura con regolare iscrizione al Registro dei Medici Agopuntori presso Ordine dei Medici di Milano.

Dottor Maione, che cos'è il carcinoma gastrico?
«Si tratta della forma più frequente di tumore gastrico maligno rappresentando oltre il 90% delle neoplasie che riguardano quest’organo.
«Il restante 10% è invece formato da tumori neuroendocrini, stromali (GIST) e linfomi non- Hodgkin.»
 
Quanto è diffuso? Colpisce più le donne o gli uomini? In quale fascia di età?
«Il carcinoma gastrico colpisce soprattutto i maschi, con un rapporto di 2:1, la razza bianca rispetto a quella nera e una età superiore ai 60 anni, mentre è raro prima dei 50 anni.
«La sua distribuzione geografica non è uniforme, con aree a più alta prevalenza come Nord Africa, Nord America, Asia meridionale ed Australia.
«Anche in Italia abbiamo una distribuzione non uniforme, con una più alta prevalenza nel Nord Italia rispetto al meridione.
«Questa non uniforme distribuzione suggerisce che fattori ambientali, piuttosto che genetici, possano giocare un ruolo chiave nella insorgenza del carcinoma gastrico, come già riportato all’inizio del XIX secolo da Virchow, un famoso patologo pioniere degli studi sulla patogenesi tumorale, il quale affermava che il tumore deve essere considerato come una risposta adattiva a un ambiente ostile.»
 
Ma quali sono i fattori di rischio? E quali le cause?
«Numerosi sono i fattori di rischio per questa neoplasia. Sicuramente una dieta ricca di sale e di nitrati, abbondanti nelle carni stagionate e conservate perché utilizzati come additivi e conservanti hanno una azione mutagena a livello della mucosa gastrica.
«Anche l’esposizione al fumo di sigarette e il consumo di bevande alcoliche agirebbero con un meccanismo simile a livello della mucosa.
«Inoltre, una infezione da parte di un germe molto diffuso, H.Pylori, si associa frequentemente ad una reazione infiammatoria che determina, con il passare del tempo e la cronicizzazione, inizialmente gastrite di una particolare regione dello stomaco, l’antro, la quale poi tende a coinvolgere anche il corpo ed il fondo gastrico, esitando in una gastrite atrofica del sistema ghiandolare e parietale.
«In queste condizioni, con la riduzione della produzione di acido cloridrico da parte dello stomaco da una parte e l’infiammazione cronica dall’altra, si favorisce la formazione di nitrosocomposti e la mutagenesi verso una ben nota gastrite cronica metaplasica, in cui le ghiandole gastriche vengono sostituite da cellule specializzate di altri distretti, in questo caso intestinali.
«Infine, il persistere dell’infezione e del quadro infiammatorio, può determinare una displasia che è l’anticamera della trasformazione neoplastica vera e propria.
«I quadri, spesso progressivi, delineati sopra, rappresentano, insieme all’ulcera gastrica, la rara gastrite autoimmune e i polipi gastrici, delle condizioni definite precancerose, in quanto possono portare allo sviluppo del carcinoma gastrico.»
 
I carcinomi gastrici possono essere di tipo ereditario?
«Una familiarità è riportata in circa il 10% dei carcinomi gastrici, mentre la forma puramente ereditaria, che riconosce specifiche alterazioni genetiche, è riportata solo nell’1-3% dei casi.
«Una curiosità: il primo cluster di questo tumore di tipo eredo-familiare descritto risale a Napoleone Bonaparte che morì a causa di questa patologia così come il fratello, due sorelle e il padre.»
 

 
Perché Il cancro gastrico è una delle neoplasie umane più letali?
«Nonostante il progressivo declino osservato a partire dal secolo scorso, il carcinoma gastrico rappresenta ad oggi uno dei tumori più letali con una sopravvivenza a 5 anni di circa il 30-35% a seconda delle statistiche considerate.
«Uno dei motivi responsabili di questa bassa sopravvivenza è l’assenza di sintomi specifici e direttamente correlabili al cancro gastrico nelle fasi iniziali.»
 
Come si riconosce, quali sono i sintomi?
«Nelle fasi più precoci si presenta con una dispepsia e difficoltà digestive aspecifiche, nausea o con un dolore epigastrico sordo che purtroppo contribuiscono alla diagnosi tardiva perché mimano condizioni benigne e/o funzionali molto diffuse nella popolazione.
«Sintomi più tardivi sono inappetenza, sazietà precoce, perdita di peso, anemia e dolore trafittivo epigastrico se il tumore ha già infiltrato le terminazioni nervose gastriche, così come la presenza, più rara, di una cospicua massa palpabile attraverso la parete addominale.»
 
Come viene diagnosticato?
«Il gold standard per la diagnosi resta ad oggi la EGDS (esofago-gastro-duodenoscopia) con biopsia e conferma istologica di tumore gastrico. Importante, ai fini della corretta stadiazione, il ricorso a metodiche radiologiche come l’ecografia dell’addome, la TAC con mezzo di contrasto e l’ecoendoscopia che consente di definire i vari strati della parete gastrica interessati.»
 
Quali sono gli stadi del tumore?
«Nella pratica clinica, il sistema utilizzato per la stadiazione è il TNM, dove T indica l’estensione del tumore nei vari strati della parete, (N) l’interessamento linfonodale e (M) la presenza di eventuali metastasi.
«Un accenno a parte merita il carcinoma in fase precoce, identificabile in genere con screening endoscopico, e che rappresenta uno stadio precoce di tumore identificato come early gastric cancer, limitato alla mucosa o alla sottomucosa della parete gastrica, con una prognosi di sopravvivenza a 5 anni molto alta (80-90%).»
 

 
Come si cura il carcinoma allo stomaco?
«Ad oggi, la terapia cardine è l’eradicazione, che può essere endoscopica nell’early gastric cancer, o una resezione dello stomaco con chirurgia open tradizionale o videolaparoscopica, e definita in gergo gastrectomia, che può essere totale nel caso in cui il tumore interessi la regione prossimale dello stomaco o subtotale (limitata all’antro e più o meno allargata) nel caso in cui il tumore sia più distale. In entrambi i casi viene praticata una linfoadenectomia locoregionale e viene ristabilita una continuità del tratto intestinale per garantire la ripresa dell’alimentazione per bocca.
«Nelle forme più avanzate ci si avvale, inoltre, di chemio e radioterapia, che possono essere somministrate dopo la chirurgia, oppure prima quando si voglia ottenere, nelle fasi avanzate, una riduzione della massa (cosiddetta terapia neo-adiuvante).
«Fondamentale è comunque sempre lo spirito di collaborazione multidisciplinare dei vari professionisti che hanno in carico il paziente.»
 
Ci parli della nuova strategia terapeutica per pazienti affetti da cancro gastrico Her 2-positivo.
«Un sottogruppo di pazienti, che rappresentano circa il 20-25% del totale, esprimono una proteina, definita HER-2, che è un recettore appartenente alla famiglia dei fattori di crescita, e mostrano importanti benefici terapeutici dall’associazione della chemioterapia tradizionale con una categoria di farmaci, quella degli anticorpi monoclonali, e nello specifico il trastuzumab (noto come Herceptin), che agiscono come dei proiettili selettivi sparati verso le cellule tumorali.»
 
Come si può prevenire, in che modo?
«Dobbiamo distinguere una prevenzione primaria, basata su di una corretta alimentazione sin dall’infanzia, che includa un basso consumo di carni lavorate e di cibi affumicati, o ricchi in sale e nitrati, ed un aumento del consumo di cibi ad azione antiossidante come frutta e verdure di stagione, nonché la disincentivazione all’abitudine al fumo di sigaretta od all’abuso di sostanze alcoliche, e nel cercare di trattare sempre le infezioni da HP nelle aree ad alta incidenza, da una prevenzione secondaria che consiste nel monitorare attentamente i pazienti con lesioni precancerose monitorandoli con uno screening periodico endoscopico.»
 
A che punto siamo con la ricerca?
«Sicuramente la ricerca è sempre più orientata verso una target therapy quale può essere l’immunoterapia tramite l’utilizzo degli anticorpi monoclonali. Oltre al già citato trastuzumab, sembrano promettenti altri anticorpi monoclonali come il ramucirumab inibitore dell’angiogenesi, il fenomeno che favorisce l’afflusso di sangue e nutrienti alle cellule del tumore o il nivolumab, capace di agire come modulatore del sistema immunitario.
«Il farmaco inibisce una proteina, chiamata PD-1, che alcuni tumori stimolano (tra cui anche il tumore dello stomaco) e che è capace di inibire le risposte del nostro sistema immunitario contro le cellule tumorali.
«Bloccando la proteina PD-1, il farmaco permette al sistema immunitario di riprendere le sue attività di controllo e di reagire contro le cellule tumorali.
«Lo studio CheckMate 649, condotto sul 1.500 pazienti, ha evidenziato un miglioramento della sopravvivenza globale e un ritardo nella progressione della crescita tumorale rispetto al trattamento con la sola chemioterapia.
«Sulla base di questi dati è possibile e auspicabile che in futuro l’immunoterapia, associata con la chemioterapia, possa diventare uno strumento importante per il trattamento di prima linea per questa tipologia di cancro.»

Nadia Clementi - n.clementi@ladigetto.it
Dottor Luigi Maione - drluigimaione@hotmail.com