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Il vaccino Tat per la prevenzione da HIV – Di Nadia Clementi

Ne parliamo con Barbara Ensoli, Direttore del Centro Nazionale per la Ricerca sull’HIV/AIDS dell’Istituto Superiore di Sanità di Roma

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La dottoressa Barbara Ensoli.

Il Covid con le sue varianti continua a far parlare di sé, mettendo in ombra un altro terribile virus, l’HIV (virus dell’immunodeficienza umana), che persiste nel diffondersi soprattutto tra i giovani.
Secondo le più recenti stime Anlaids (Associazione Nazionale per la Lotta contro l'AIDS), in Italia sono 130mila le persone positive al virus dell’HIV, quasi 40 milioni invece nel mondo convivono con l’infezione, la metà delle quali non riceve alcuna terapia e questo a causa dell'impossibilità per molti paesi di sostenerne il peso economico, con il risultato di aggravare le condizioni di vita di milioni di comunità.
La possibilità di mettere a punto terapie che consentano l’eradicazione del virus potrebbe avere un impatto enorme nella lotta alle povertà e alle disuguaglianze nel mondo ma la ricerca di una cura per HIV/AIDS richiede ancora molti sforzi, ingenti investimenti e strategie innovative.
 
Quando il virus è apparso negli Anni '80, portava inevitabilmente all'AIDS (sindrome da immunodeficienza acquisita) e alla morte; per fortuna oggi non è più così e la speranza arriva dallo studio italiano sul vaccino terapeutico Tat, messo a punto dall’equipe di ricerca guidata da Barbara Ensoli, Direttore del Centro Nazionale per la Ricerca sull’HIV/AIDS dell’Istituto Superiore di Sanità dal titolo: «Continued decay of HIV proviral DNA upon vaccination with HIV-1 Tat of subjects on long-term ART».
 
Secondo gli esiti di un follow-up durato 8 anni, la somministrazione di questo «vaccino terapeutico» a 92 pazienti volontari già in terapia ART (antiretrovirale), distribuiti in otto centri clinici italiani, si è mostrata in grado di ridurre drasticamente, fino al 90%, questa quota di virus latente.
Si tratta di risultati che aprono nuove prospettive per una cura funzionale dell’HIV con l’obiettivo di giungere all’eliminazione del virus.
Noi per saperne di più riguardo questa importantissima scoperta abbiamo intervistato la dottoressa Barbara Ensoli.



  Chi è la dottoressa Barbara Ensoli
  possiamo vederlo tramite il suo curriculum
  tramite questo link.

Dottoressa Ensoli, ci può spiegare cos’è il virus Hiv e come ci si infetta?
«L'HIV è un virus che colpisce il sistema immunitario dell'uomo e lo danneggia, per cui è noto come virus dell'immunodeficienza umana.
«Il sistema immunitario, la cui funzionalità è fondamentale nella difesa del nostro corpo contro agenti patogeni, viene in tal modo indebolito fino ad annullare la risposta contro altri virus, batteri, protozoi, funghi e tumori.
«Il virus HIV infetta prevalentemente due tipi di cellule del sistema immunitario: i linfociti T-helper, e i macrofagi. Entrambi presentano sulla loro superficie un recettore chiamato CD4, il quale, in associazione ad altre molecole cellulari di superficie note come co-recettori (CXCR4 e CCR5), permette il riconoscimento e il legame di specifiche proteine di HIV (l’Envelope del virus), consentendo l'ingresso del virus nelle cellule.
«L’HIV appartiene alla famiglia dei retrovirus, che grazie a uno specifico enzima, riescono a trasformare il proprio patrimonio genetico, contenuto nella molecola di RNA, in un doppio filamento di molecola DNA.
«Questo va a inserirsi nel DNA della cellula infettata (cellula bersaglio) e da lì dirige la produzione di nuove particelle virali. Il virus HIV si trasmette attraverso i rapporti sessuali non protetti ed il contatto diretto con liquidi corporei che contengono il virus o cellule infettate dal virus (come il sangue, lo sperma o le secrezioni vaginali).»
 
L’HIV causa l’AIDS?
«La sindrome da immunodeficienza acquisita, AIDS, è una malattia del sistema immunitario umano causata dal virus HIV e rappresenta lo stadio clinico terminale, fase finale (conclamata), dell’infezione da HIV.
«È una sindrome che può manifestarsi nelle persone con HIV anche dopo diversi anni dall’acquisizione dell’infezione, quando le cellule CD4 del sistema immunitario calano drasticamente, al di sotto delle 200 unità per millilitro di sangue, e l’organismo perde la sua capacità di combattere anche le infezioni più banali.
«La malattia diventa clinicamente evidente quando insorgono una o più malattie indicative di AIDS, come infezioni batteriche opportunistiche, neoplasie AIDS correlate, disfunzioni del sistema nervoso, sostanziali perdite di peso dovute all’infezione da HIV (deperimento da AIDS). È possibile evitare di arrivare all’AIDS assumendo precocemente la terapia antiretrovirale.»
 
Quali sono i sintomi? Sono differenti tra l’uomo e la donna?
«La fase dopo il contagio può essere del tutto asintomatica oppure si possono verificare sintomi simili a quelli della comune influenza, quali febbre, malessere, cefalea, eritemi, faringodinia e comparsa di ulcere dolorose all’interno della bocca, mialgie ed artralgie diffuse, ingrossamento dei linfonodi, diarrea.
«Tali disturbi tendono a scomparire nel giro di una o massimo qualche settimana, e questa è una delle ragioni per cui vengono sottovalutati e scambiati frequentemente per altre comuni infezioni virali stagionali.
«Si entra allora nella fase definita di latenza clinica, che può durare anche alcuni anni. Quindi possono comparire una grave perdita di peso, stanchezza eccessiva, diarrea, linfonodi ingrossati, infezioni a carico delle mucose del cavo orale, febbre persistente, infezioni vaginali persistenti o urinarie ricorrenti, lesioni dermatologiche e infezioni fungine ricorrenti provocate dal graduale abbassamento delle difese immunitarie, nonché infezioni alle vie respiratorie e gastroenteriche.
«In assoluto la sintomatologia della sindrome da immunodeficienza acquisita presenta lievi differenze nella popolazione maschile o femminile, tuttavia le manifestazioni che possono presentarsi più frequentemente nelle donne, riconducibili all’infezione da HIV/AIDS sono: micosi ed infezioni batteriche vaginali, infezioni a trasmissione sessuale, malattia infiammatoria pelvica, infezione da Papilloma virus, infezioni all’apparato riproduttivo con conseguenti modifiche del ciclo mestruale.
«Negli uomini i sintomi dell’infezione da HIV/AIDS includono i disturbi già elencati, a partire dai sintomi simil-influenzali.
«È noto che le donne siano più vulnerabili all’attacco del virus rispetto agli uomini. Oggi, infatti, sappiamo che le probabilità che una donna contragga l’infezione da HIV durante un rapporto sessuale non protetto con un uomo sieropositivo, è doppia rispetto a quella che un uomo ha di contrarre l’infezione con la stessa modalità di trasmissione.
«L’infezione da HIV/AIDS non è quindi ugualmente pericolosa per uomini e donne solo per ragioni sociali (le donne, ad esempio, sono più esposte a violenze e stupri che comportano un aumentato rischio di contrarre il virus), ma anche genetiche e biologiche.
«Studi hanno evidenziato che nelle donne la progressione dell’AIDS sia più rapida rispetto a quanto accade negli uomini, e che anche quando la carica virale sia tenuta sotto controllo grazie alle terapie antiretrovirali, nelle donne l’attivazione immunitaria con la conseguente reazione infiammatoria generalizzata sia superiore rispetto agli uomini.»
 
Quali possono essere le complicanze?
«Le complicanze dell’AIDS sono associate allo stato di grave compromissione del sistema immunitario, quindi alle infezioni di natura opportunistica e ad infezioni specifiche e ricorrenti determinate da microrganismi già presenti nel corpo, a carico di vari organi, e ai tumori il cui decorso può portare al decesso.
«Tra i tumori, è tipico il Sarcoma di Kaposi soprattutto negli uomini. Ci sono poi altre possibili complicanze in corso di malattia conclamata, che comprendono la cachessia da HIV o sindrome da deperimento.
«Nella fase conclamata e conclusiva della malattia, questa condizione può diventare drammatica, con perdita di oltre il 10% della massa corporea totale, diarrea, febbre e stanchezza cronica.
«Si possono verificare anche complicanze neurologiche, tra cui confusione, deficit mnemonici, depressione, problemi nella deambulazione e progressiva compromissione delle facoltà fino alla demenza, ed infine neuropatie periferiche HIV- correlate.»
 
Come si trasmette?
«La modalità di trasmissione dell'infezione è il contatto diretto tra una persona infetta e una persona sana.
«L’HIV si trasmette con rapporti sessuali non protetti dal preservativo e tramite contatto con liquidi biologici di persone con HIV non in terapia antiretrovirale efficace, quali sangue e suoi derivati, sperma e secrezioni vaginali, oppure da madre a figlio durante la gravidanza, al momento del parto o durante l’allattamento.
«La possibilità di trasmettere l’infezione da HIV dipende anche dalla quantità di virus presente nei liquidi biologici, pertanto può essere molto elevata da parte di persone non consapevoli di essere sieropositive, mentre è nulla quando una persona con HIV è in terapia con farmaci efficaci, che mantengano persistentemente la carica virale a livelli non misurabili da almeno 6 mesi.»
 
Come prevenire l’AIDS?
«Tra gli efficaci metodi di prevenzione, oltre ad evitare comportamenti a rischio, vanno annoverate la terapia antiretrovirale che mantenga una carica virale nel sangue non rilevabile, oppure una corretta assunzione della profilassi pre-esposizione (PrEP).
«Per ridurre il rischio di trasmissione sessuale dell’HIV bisogna usare sempre il preservativo. Inoltre anche l’uso di siringhe o di altri oggetti taglienti in comune con altre persone costituisce un potenziale rischio di contagio, pertanto, è necessario utilizzare siringhe sterili monouso, così come in caso di agopuntura, mesoterapia, tatuaggi e piercing vanno utilizzati aghi monouso e sterili.»
 
Qual è la diagnosi?
«Per sapere se si è stati contagiati dall’HIV è necessario sottoporsi al test per la ricerca degli anticorpi specifici che si effettua attraverso un normale prelievo di sangue, che si può fare in tutte le strutture pubbliche, ospedaliere e territoriali o nei laboratori accreditati.
«I test combinati (test di IV generazione), ricercano gli anticorpi anti-HIV prodotti dall’individuo e proteine del virus, come l’antigene p24. Un test ELISA positivo deve essere sempre confermato da un ulteriore test (Western Blot).
«Per la diagnosi sono anche disponibili test rapidi che possono essere effettuati su sangue, è sufficiente una goccia, o saliva. Il risultato è disponibile in pochi minuti, ma è necessaria una conferma con prelievo ematico in caso di risultato dubbio o positivo.
«Dopo una prima diagnosi di sieropositività, è necessario sottoporsi ad ulteriori esami per capire a quale stadio l’infezione sia arrivata.
«In particolare sono raccomandati la conta dei linfociti T CD4, il test per la carica virale, il test della farmaco-resistenza. Quest’ultimo è necessario perché ci sono forme di infezione da immunodeficienza acquisita che sono resistenti ad alcuni dei farmaci anti HIV e pertanto necessitano di terapie cosiddette di seconda linea.»
 

 
Quali i trattamenti?
«Al momento non esistono vaccini o cure per la prevenzione o l’eradicazione dell’infezione. Il trattamento dell'infezione da HIV consiste nell’assunzione di una combinazione di farmaci che blocca la replicazione del virus, riducendo la quantità di virus che circola nell’organismo e conseguentemente la distruzione del sistema immunitario e la progressione della malattia.
«Si inizia con una combinazione di farmaci di prima linea che in genere funziona bene ed ha meno effetti collaterali. In caso di resistenze del virus a questa terapia si passa alla combinazione di seconda linea ed eventualmente ad una terza.
«La progressione verso l’AIDS è legata alla replicazione incontrollata del virus: la terapia antiretrovirale combinata la riduce quasi a zero, impedendo di fatto la progressione in AIDS.
«Questo controllo però si mantiene solo continuando a prendere la terapia senza interruzioni, che permetterebbero la ripartenza della replicazione virale, con il rischio di selezionare ceppi virali resistenti ai farmaci, analogamente a quanto succede quando si interrompe prematuramente un ciclo di antibiotici in corso di infezioni batteriche.»
 
La profilassi pre-esposizione può essere uno strumento efficace?
«La PrEP, o profilassi pre-esposizione, che consiste nell’assumere una combinazione di farmaci attivi contro HIV prima dei rapporti sessuali, se correttamente assunta da persone sieronegative a rischio di infezione, si è dimostrata efficace nel prevenire l’acquisizione dell’infezione da HIV. Deve essere assunta il prima possibile e comunque entro 72 ore dalla possibile esposizione, ma non è efficace al 100% e non dovrebbe essere considerata quindi un'alternativa al preservativo.»
 
Il preservativo resta il metodo più sicuro per proteggersi dal rischio di infezione?
«Sicuramente l’uso corretto dei preservativi rappresenta il metodo più efficace per prevenire l'infezione da HIV e le altre malattie a trasmissione sessuale.
Anche l’assunzione corretta e regolare della terapia antiretrovirale da parte di persone sieropositive riduce il rischio di trasmissione del virus HIV. Infatti lo scopo dell'assunzione della terapia antiretrovirale è raggiungere la soppressione virologica.
«Le persone a viremia azzerata hanno un rischio non significativo di trasmettere l'infezione: è questo il concetto di terapia come prevenzione. È necessario però considerare che la terapia può avere effetti collaterali e, se non assunta correttamente, può permettere comunque l’infezione.»
 
Nel suo laboratorio ha registrato un aumento in questi ultimi anni di casi di trasmissione del virus HIV per via sessuale?
«Il Centro operativo AIDS (CoA) dell’Istituto Superiore di Sanità raccoglie dal 1984 i dati relativi alle notifiche di AIDS e dal 2008 i dati delle nuove diagnosi di infezione da HIV che dal 2012 sono a copertura nazionale.
«I dati riferiti da questo sistema di sorveglianza indicano che nel 2019, sono state riportate 2531 nuove diagnosi di infezione da HIV, pari ad un’incidenza di 4,2 nuovi casi per 100.000 residenti. L’incidenza di nuove diagnosi di HIV è in continua diminuzione dal 2012.
«Tuttavia la maggioranza delle nuove diagnosi di infezione da HIV è attribuibile a rapporti sessuali non protetti, che costituiscono l’84,5% di tutte le segnalazioni (eterosessuali 42,3%; MSM, Men who have sex with men 42,2%).
«I casi attribuibili a trasmissione eterosessuale sono costituiti per il 59,6% da maschi e per il 40,4% da femmine. Nel 2019, più della metà delle persone con una nuova diagnosi di HIV è stata diagnosticata in fase avanzata di malattia.
«Nello specifico il 58,7% con un numero di linfociti CD4 inferiore a 350 cell/μL e il 39,7% con un numero di linfociti CD4 inferiore a 200 cell/μL.»
 
Perché, malgrado i successi, la guerra al virus HIV non può dirsi ancora vinta? A che punto siamo con le cure e la ricerca contro il virus dell’HIV?
«Oggi esistono nel mondo alcuni vaccini contro l’HIV, la maggior parte dei quali sono terapeutici e non preventivi, che si trovano però tutti in fase sperimentale, quindi non sono ancora commercializzati.
«La terapia antiretrovirale è in grado di tenere l’HIV sotto controllo, garantendo una buona prospettiva di vita, tuttavia i farmaci antiretrovirali riescono ad eliminare il virus solo quando si moltiplica, mentre l’HIV può anche non moltiplicarsi e rimanere silente all’interno delle cellule immunitarie T CD4+ che infetta, dove i farmaci non lo possono attaccare, e se si sospendono i trattamenti, il virus ricomincia a diffondersi.
«Inoltre, il blocco della replicazione virale esercitato dai farmaci non è totale, e la replicazione residua, insieme al danno subito dall’organismo prima dell’inizio della terapia, si ritiene siano all’origine della maggiore frequenza nelle persone infettate e in terapia antiretrovirale efficace di patologie comuni nell’anziano, soprattutto cardiovascolari, respiratorie, renali, epatiche, neurologiche e tumorali.
«È possibile che i farmaci stessi contribuiscano in parte alla precoce insorgenza di queste complicazioni. Restano comunque grosse difficoltà anche solo ad estendere l’uso della terapia a tutti i soggetti sieropositivi.
«A oggi poco più del 50% delle persone infettate nel mondo è in trattamento antiretrovirale. La mancanza di infrastrutture sanitarie nei paesi meno sviluppati, i costi della terapia, che per quanto detto deve essere assunta a vita e senza interruzioni, e dei controlli medici sono forse le cause principali, ma c’è anche lo stigma, l’impatto di fattori socio-economici e culturali, la difficoltà a raggiungere e mantenere sotto controllo medico minoranze e popolazioni fragili, quali migranti, carcerati, persone che fanno uso di droghe per via endovenosa e lavoratori del sesso.
«Di qui l’importanza di promuovere al massimo le pratiche di prevenzione della trasmissione del virus (rapporti sessuali protetti, monouso di siringhe, etc..) e di continuare la ricerca per sviluppare vaccini preventivi che prevengano la trasmissione del virus e vaccini terapeutici che portino al suo controllo senza assunzione di farmaci o addirittura ad eliminare il virus dall’organismo.»
 

 
Su cosa si basa il vaccino terapeutico Tat messo a punto dal gruppo di ricerca che Lei dirige?
«Tat è l’acronimo di una proteina di HIV che è essenziale alla replicazione del virus, funziona come il motore del virus e, al contrario di altre proteine di HIV, ha una parte molto conservata (molto simile) nei vari ceppi virali e può pertanto essere usato come vaccino niversale.
«Inoltre Tat viene anche rilasciata dalle cellule infette. Pertanto, da una parte, agisce nella cellula infetta come interruttore che decide la replicazione del virus e, dall’altra, nella sua forma extracellulare, agisce sulle cellule non infette rendendole più permissive all’infezione.
«Per questo è una proteina fondamentale del virus che consente e promuove l’invasione dell’organismo. Quando la introduciamo nell’organismo umano come vaccino, la proteina Tat induce sia la produzione di anticorpi specifici, quindi l’immunità umorale, che la produzione di cellule citotossiche che uccidono quelle infette, cioè una risposta immunitaria cellulare. Il vaccino Tat funziona proprio come un classico vaccino che rinforza il sistema immunitario indirizzandolo contro un target specifico e bloccando la replicazione del virus.»
 
Può rappresentare una speranza per l’eradicazione della malattia?
«Il vaccino terapeutico Tat ha come bersaglio la proteina Tat, che svolge non solo un ruolo chiave nella «replicazione di HIV ma anche nella formazione e nel mantenimento dei serbatoi di virus latente, da cui il virus si riattiva ogni qualvolta venga interrotta la terapia.
«Nessun farmaco è stato sviluppato fino ad oggi per colpire questo bersaglio, che noi abbiamo invece scelto sulla base del suo ruolo nell’infezione e nello sviluppo di malattia. Un approccio cosiddetto patogenetico che va al cuore del problema.
«I risultati pubblicati su Frontiers in Immunology sono molto promettenti: con la dose migliore del vaccino (30 microgrammi somministrati per via intradermica per tre volte nell'arco di tre mesi) dopo 8 anni dalla prima vaccinazione si è avuta una riduzione del 90% del DNA provirale nel sangue, una misura dei serbatoi di virus latente, ma questi non sono gli unici risultati positivi.
Infatti, si è assistito anche a un miglioramento generale del sistema immunitario, incluso un aumento delle cellule CD4 e del rapporto CD4/CD8, tutti parametri immunologici positivi che si sono affiancati alla riduzione dei serbatoi virali.
«Tuttavia Il risultato più eclatante è la riduzione dei serbatoi di virus latente che sono inattaccabili dalla sola terapia antiretrovirale (cART) ed offre importanti prospettive per la futura eradicazione della malattia.»
 
Perché è importante associare alla terapia con antiretrovirali il vaccino terapeutico da voi sviluppato?
La terapia antiretrovirale ad oggi ha salvato milioni di persone nel mondo ed è stata uno dei maggiori traguardi raggiunti nella lotta all’HIV/AIDS.
«Dopo 4 o 5 anni di terapia, però, il numero delle cellule CD4 del sistema immunitario non aumenta più, né si riducono i serbatoi virali. In pratica si è raggiunto un punto di controllo dell’infezione oltre il quale la terapia da sola non è in grado di andare.
«Inoltre, per il persistere di infiammazione e immunoattivazione si sviluppano patologie diverse dall’AIDS ma tipiche dell’anziano, che costringono i pazienti a frequenti visite e ricoveri.
«Quello a cui puntiamo è dunque migliorare la qualità della vita dei malati, ma anche avere un risparmio sulla spesa sanitaria così che tutti abbiano l’accesso alle terapie. In Italia la voce relativa all’AIDS con 1,2 miliardi di euro l’anno rappresenta una delle spese più alte del Sistema Sanitario Nazionale.»
 
 
 
Quali sono i prossimi passi per la sperimentazione?
«Il prossimo passo per l’Italia è quello di allestire uno studio che valuti l’interruzione della terapia cART nei pazienti già vaccinati, per verificare se il vaccino sia in grado di dare una pausa al paziente, cioè di consentire di interrompere la terapia antiretrovirale per periodi di tempo che dovranno essere determinati sotto attento controllo medico.
«Quanto potrà essere lunga la pausa lo diranno i risultati della sperimentazione. In Sudafrica invece stiamo pianificando gli studi di fase 3 da condurre nell’ambito del programma di test and treat.
«Questo programma, lanciato dalla OMS, prevede che i pazienti inizino la terapia antiretrovirale non appena risultati positivi al test diagnostico per l’infezione da HIV: nell’ambito di questo programma vorremmo condurre un trial per somministrare il vaccino subito dopo l’inizio terapia antiretrovirale.
«Un’altra categoria di persone nei quali riteniamo prioritaria ed eticamente giustificata la vaccinazione è costituita da coloro che rispondono poco (o affatto) alla terapia cART, spesso per aver cominciato la terapia troppo tardi.
«In ambedue questi studi il vaccino sarà somministrato insieme e non in sostituzione dell’ART, in un classico approccio di intensificazione della terapia antiretrovirale. Se daranno i risultati attesi, questi trial concluderanno la sperimentazione clinica strettamente necessaria per la registrazione e l’eventuale commercializzazione del vaccino.»
 
Il vaccino Tat può essere anche un vaccino preventivo?
«Il vaccino Tat nello studio dell’Istituto Superiore di Sanità è stato usato per fini curativi, ma ha dimostrato forti potenzialità anche per la prevenzione.
«Sperimentalmente abbiamo iniziato entrambi i percorsi, sia preventivo che terapeutico, che hanno dato ottimi risultati.
«Poi c’è stata una decisione da prendere, sempre legata ai fondi. Quello sul preventivo resta un approccio validissimo, infatti la proteina Tat è fondamentale perché il virus riesca a moltiplicarsi. Il vaccino potrebbe quindi essere utilizzato come prevenzione, per bloccare i primi cicli di moltiplicazione dell’HIV, impedendone la diffusione nell’organismo. Al momento abbiamo infatti intrapreso un programma finanziato dalla B&M Gates Foundation proprio per il vaccino preventivo.»

Nadia Clementi - n.clementi@ladigetto.it

Dr.ssa Barbara Ensoli Director - National HIV/AIDS Research Center (CNAIDS)
Istituto Superiore di Sanità - Viale Regina Elena, 299 - 00161 Rome
tel. +39 06 49903209 - barbara.ensoli@iss.it - email: segr-cnaids@iss.it

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