Terapie dei tumori delle vie biliari – Di Nadia Clementi

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I tumori delle vie biliari rappresentano una sfida significativa in oncologia, con oltre 5.000 nuove diagnosi all'anno in Italia. Sebbene rari, questi tumori sono in aumento e spesso diagnosticati tardivamente, il che compromette l'efficacia delle cure.
I tumori delle vie biliari costituiscono un gruppo eterogeneo che include il colangiocarcinoma intraepatico ed extraepatico, suddiviso a sua volta in peri-ilare e distale, e il tumore della colecisti. 
I fattori di rischio variano a seconda del tipo di tumore e in una notevole percentuale di casi non è presente un fattore di rischio noto. 
L'incidenza è in crescita, soprattutto per la forma intraepatica, legata in parte all'incremento della sindrome metabolica. 
 
I sintomi sono spesso sfumati e aspecifici, il che ritarda la diagnosi rendendo l’intervento chirurgico, unica opzione potenzialmente curativa, non sempre percorribile. 
Tuttavia, recenti progressi, come l'introduzione dell'immunoterapia in combinazione con la chemioterapia, hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza mantenendo una buona qualità di vita. 
Questa combinazione è diventata il nuovo standard di terapia di prima linea. Inoltre, sono oggi disponibili farmaci a bersaglio molecolare che possono essere impiegati dopo la chemio-immunoterapia nei pazienti con tumori delle vie biliari con alterazioni molecolari. 
Questi nuovi approcci terapeutici rappresentano significativi passi avanti nel trattamento di questa patologia.
 
La Prof.ssa Lorenza Rimassa è una figura di spicco nell'oncologia epatobiliare, con un'ampia esperienza clinica e di ricerca sui tumori gastrointestinali, in particolare del fegato e delle vie biliari. 
Attualmente è professore associato presso l'Università Humanitas e Capo Sezione Autonoma Oncologia Epatobiliopancreatica presso l'Humanitas Cancer Center dell’Istituto Clinico Humanitas. 
La sua attività comprende la partecipazione a numerosi studi clinici e la pubblicazione di articoli scientifici su riviste internazionali. 

Inoltre, è un'attiva divulgatrice scientifica e ricopre ruoli di rilievo in società scientifiche come EORTC: European Organisation for Research and Treatment of cancer e ILCA: International Liver Cancer Association. E’riconosciuta a livello internazionale per il suo contributo alla comprensione e al trattamento dei tumori delle vie biliari. 
Grazie alla sua vasta esperienza clinica e di ricerca, può fornirci una panoramica aggiornata sui progressi e le sfide nel trattamento dei tumori delle vie biliari.


Il curriculum a questo link.
   
Professoressa Rimassa, può spiegare brevemente cosa sono i tumori delle vie biliari?
«I tumori delle vie biliari sono neoplasie rare dell'apparato gastroenterico, che rappresentano circa il 3% di tutti i tumori in questa categoria. Originano dai dotti preposti al trasporto della bile dal fegato all'intestino. 
«Colpiscono prevalentemente soggetti tra i 60 e gli 80 anni, sebbene si stia notando un abbassamento dell'età media di insorgenza. 
«Sono più di una singola malattia, includendo forme che si sviluppano all'interno del fegato (intra-epatiche) e all'esterno (extra-epatiche). 
«Tra le forme extra-epatiche vi sono i colangiocarcinomi peri-ilari anche conosciuti come tumore di Klatskin e i colangiocarcinomi distali. Fa inoltre parte dei tumori delle vie biliari il tumore della colecisti (cistifellea). 
«Mentre i tumori delle vie biliari sono storicamente più diffusi nel Sud-Est asiatico a causa di parassitosi, le forme intra-epatiche sono in netto aumento nei paesi occidentali, inclusa l'Italia. 
«Questo aumento rappresenta una sfida, poiché essendo tumori rari, la diagnosi è spesso tardiva e la conoscenza di questa malattia è limitata.»
 
Quali sono i sintomi più comuni?
«I sintomi variano a seconda della localizzazione del tumore. Le forme extra-epatiche possono causare un'ostruzione al deflusso della bile, portando a sintomi come:
•    Ittero (colorazione gialla della pelle e degli occhi)
•    Feci chiare e urine scure
•    Prurito
•    Perdita di appetito e di peso
•    Febbre
•    Dolori addominali
«Questi sintomi, in particolare l’ittero, possono portare a una diagnosi più precoce.
«Le forme intra-epatiche, invece, spesso non danno alcun sintomo fino a quando la malattia non è molto estesa, rendendo la diagnosi ancora più difficile. 
«Sintomi aspecifici come stanchezza, malessere e nausea possono essere presenti ma non immediatamente riconducibili alla malattia. Le forme della colecisti, che spesso si sviluppano su calcoli, possono manifestarsi con una sintomatologia simile alla calcolosi.
«Globalmente, la diagnosi avviene in circa il 70% dei casi in fase avanzata. Anche nei casi in cui è possibile la chirurgia, il tasso di recidiva è elevato (circa 70%), rendendo questa una malattia con prognosi infausta. 
«Per la rarità e l’assenza di fattori di rischio ben definiti come per altri tumori, non esistono screening efficaci per questa patologia.»
 
Quali sono i fattori di rischio e come si diagnosticano?
«La diagnosi è complessa a causa della rarità del tumore e dell'assenza di sintomi specifici nelle fasi iniziali. Non esistono programmi di screening per la popolazione generale. La diagnosi più precoce si verifica talvolta nei pazienti con epatopatia cronica (come epatite B o C o cirrosi) che sono già sotto sorveglianza per il rischio di epatocarcinoma e ai quali viene eseguita un'ecografia semestrale.
«Una volta accertata la diagnosi, la profilazione molecolare estesa è diventata essenziale per la caratterizzazione dei tumori delle vie biliari in stadio avanzato, permettendo di identificare, qualora presenti, alterazioni molecolari specifiche e di guidare la scelta di terapie mirate.»
 
Il tumore delle vie biliari colpisce più frequentemente uomini, donne o anche bambini?
«Storicamente, questo tumore ha colpito in modo abbastanza simile uomini e donne, senza una netta prevalenza di genere, anche se alcune forme sembrano leggermente più frequenti in un sesso rispetto all'altro. In generale, si tratta di una malattia tipica dell’età adulta, con un’incidenza maggiore tra i 60 e gli 80 anni.
«Tuttavia, negli ultimi anni stiamo osservando un dato preoccupante: l’età media di insorgenza si sta progressivamente abbassando. Diversi studi epidemiologici descrivono diagnosi anche in persone di 30 o 40 anni, cosa che un tempo era estremamente rara. 
«Non è una patologia pediatrica, ma oggi possiamo dire che sta diventando, seppur in minoranza, una malattia che può colpire anche i giovani.
«Ad oggi, non conosciamo le ragioni di questo cambiamento. Non sono stati identificati nuovi fattori di rischio certi che spieghino questa tendenza, e si tratta quindi di un fenomeno che merita ulteriore attenzione da parte della ricerca.»
 
 
 
Quali sono stati i progressi più significativi negli ultimi anni nel trattamento dei tumori delle vie biliari?
«Negli ultimi anni, la ricerca sui tumori delle vie biliari ha subito una forte accelerazione, portando a progressi significativi. Per la malattia avanzata, dove un tempo si utilizzava solo la chemioterapia, oggi lo standard di cura è la combinazione di chemioterapia e immunoterapia. 
«Questa combinazione ha dimostrato superiorità rispetto alla sola chemioterapia, con risultati che, seppur non rivoluzionari, rappresentano un miglioramento significativo della sopravvivenza, consentendo di mantenere una buona qualità di vita.
«Un altro progresso fondamentale è l'introduzione dei farmaci target o farmaci a bersaglio molecolare. La profilazione molecolare, ormai indispensabile, permette di identificare alterazioni molecolari come mutazioni di IDH1, traslocazioni di FGFR2, iperespressione di HER2 o altre più rare. 
«Per alcune di queste alterazioni, sono disponibili farmaci mirati che, in una quota di pazienti, possono portare a un incremento significativo della sopravvivenza rispetto ai risultati storicamente ottenuti con la chemioterapia.»
 
L'immunoterapia sta emergendo come un'opzione di trattamento promettente per diversi tipi di tumore. Qual è il suo ruolo nel trattamento dei tumori delle vie biliari?
«L'immunoterapia ha un ruolo cruciale e in continua evoluzione nel trattamento dei tumori delle vie biliari. Attualmente, la prima linea di terapia per la malattia avanzata è rappresentata dalla chemioterapia in combinazione con l'immunoterapia. 
«Sebbene non abbia cambiato radicalmente la storia della malattia, ha dimostrato di potere ottenere un miglioramento della sopravvivenza mantenendo una buona qualità di vita. Inoltre, una piccola percentuale di pazienti può avere un beneficio a lungo termine, con lunga sopravvivenza.
«Infine, l'immunoterapia viene studiata anche in fase adiuvante (post-operatoria), in combinazione con la chemioterapia, sebbene i dati non siano ancora disponibili. C'è un grande interesse nel comprendere perché alcuni pazienti rispondono all'immunoterapia e altri no e diversi studi sono in corso al fine di personalizzare sempre più le terapie.»
 
Qual è il ruolo dei centri di eccellenza e dei team multidisciplinari nel trattamento di questa patologia complessa, come l’Istituto Clinico Humanitas dove lei lavora, quali sono le peculiarità che lo rendono un centro di riferimento?
«I centri di eccellenza e i team multidisciplinari giocano un ruolo fondamentale nella gestione di una patologia complessa come i tumori delle vie biliari. L’Istituto Clinico Humanitas si distingue per diverse peculiarità:
•    approccio multidisciplinare completo: il centro integra tutte le specialità necessarie, dalla anatomia patologica alla biologia molecolare, dalla chirurgia alla terapia medica, dalla radiologia alla radioterapia, con un gruppo multidisciplinare dedicato che si confronta regolarmente per definire il miglior percorso terapeutico per ogni paziente.
•    Accesso a farmaci e studi clinici: i pazienti hanno accesso a tutti i farmaci disponibili in Italia, tra cui immunoterapia e farmaci a bersaglio molecolare, a volte anche prima che siano rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale. Inoltre, il centro partecipa a numerosi studi clinici, sia internazionali (per lo sviluppo di nuovi farmaci) sia propri, con l'obiettivo di conoscere meglio la malattia e testare nuove terapie.
•    Ricerca traslazionale: vengono condotte ricerche sulle biopsie e sui prelievi di sangue dei pazienti per comprendere meglio i fattori di rischio, le cause della malattia e i meccanismi di risposta alle terapie, come l'immunoterapia. Questo allo scopo di migliorare la personalizzazione delle terapie.
•    Collaborazione internazionale: il centro collabora con altre strutture a livello nazionale e internazionale, gestendo database di pazienti di grandi dimensioni per raccogliere dati significativi che permettano di fare ricerca più solida e trovare risultati applicabili a popolazioni più vaste.
«L'interesse crescente anche delle aziende farmaceutiche per la patologia ha portato a un aumento dei finanziamenti e degli studi clinici disponibili, offrendo sempre nuove opportunità terapeutiche ai pazienti.»
 
C'è speranza per i pazienti affetti da tumori delle vie biliari? 
«Assolutamente sì. Negli ultimi anni c'è stata una grandissima spinta alla ricerca. Sebbene ci sia ancora molto da fare, si stanno facendo passi avanti. Il crescente interesse verso questa patologia sta contribuendo a un costante miglioramento dei risultati, offrendo nuove speranze ai pazienti, alle loro famiglie e anche all’Associazione Pazienti Italiani di Colangiocarcinoma (APIC), che svolge un ruolo fondamentale nel supporto ai malati: link: https://www.apicinfo.it»

Nadia Clementi – [email protected] 
Lorenza Rimassa - Professore Associato di Oncologia Medica Humanitas University
Capo Sezione Autonoma Oncologia Epatobiliopancreatica
Humanitas Cancer Center – IRCCS Istituto Clinico Humanitas 
Via A. Manzoni 56, 20089 Rozzano (Milano)
Website: www.hunimed.eu - www.humanitas.it/cancer-center/
Link alla videointervista: https://www.youtube.com/watch?v=f2ArSXYKx9Q